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「點擊化學」獲諾貝爾獎,如何應用以加速新藥研發?

ISSUE #074

「點擊化學」獲諾貝爾獎,如何應用以加速新藥研發?

2022-12-07 11:00:00

2022 年諾貝爾化學獎頒贈給發明「點擊化學」(Click Chemistry)的三位科學家,表彰他們對材料科學與醫藥研發的卓著貢獻。「點擊化學」是什麼?如何解開疾病之謎、加速新藥研發時程?

#點擊一下就合成 #化學邁入功能主義時代 #藥品研發如同堆積木

郭晏銓

郭晏銓 / 特約記者

採訪寫作

陳卓君

陳卓君 / 副總編輯

審訂

圖片來源 - Johan Jarnestad / The Royal Swedish Academy of Sciences

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發生什麼事?

  • 2022 年諾貝爾化學獎於 10 月 5 日宣布,由發明點擊化學(Click Chemistry)與延伸其應用的夏普利斯(Barry Sharpless)、梅爾達爾(Morten Meldal)和貝爾托西(Carolyn Bertozzi)共同獲得。
    • 委員會指出,夏普利斯、梅爾達爾兩位奠定了點擊化學的基礎,運用於化學合成上,將化學帶入「功能主義」的時代,符合諾貝爾企圖尋找新的化學典範 – 以簡單性和功能性為優先
    • 貝爾托西則是把點擊化學應用於生化研究,在不影響生物代謝反應下,標定特定生物分子,並觀察生物體內的交互作用,藉以進行生化研究及各種生物檢測,從而發展癌症標靶治療等新藥研發的應用。(2022 諾貝爾化學獎)
  • 「點擊化學」技術可將分子構建的元件像「點擊」(click)一樣,瞬間、特異性地結合在一起。
    • 過往,化學家藉由模仿天然分子、以人工構建分子,為藥物開發的重要部分。然而,複雜的分子建構需要許多步驟,每一步驟都會產生不需要的副產物,必須在進行下一步前去除,過程中可能會大量損失材料,且步驟耗時又昂貴,反而成為新藥開發的障礙。
    • 夏普利斯和梅爾達爾都發現,以亞銅離子催化,讓分子快速而有效的「喀」一聲結合,簡化步驟,避免許多副產物,同時材料損失最小。
    • 貝爾托西則發現其他可形成類似反應的化學分子,廣泛應用於材料科學與醫藥研發與疾病研究等領域。(慈濟大學


產業怎麼看?

  •  點擊化學成為生物科技研究的重要工具。
    • 在點擊化學出現之前,化學反應大都是在化學溶劑或加熱或下完成,這不利進行生物分子、細胞或活體內的研究。
    • 點擊化學的特性是,其得以在常溫的水、生物分子體系下,甚至細胞內進行反應。尤其水是影響生物分子、細胞與蛋白質穩定的重要物質,大大拓展其應用的環境,其可以在活細胞環境內作用,或找到特定的化學分子進行結合。(詳見文末 安宏生醫創辦人暨執行長林助強訪談)
  • 點擊化學的爆炸性應用,歸功於其得以在活體生物中使用。科學家可以在不干擾生物系統的狀態下,透過影像,分析或監測活體生物分子,包括蛋白質、多醣、脂質和核酸等,以便科學家研究,解開許多疾病研究之謎,加速發展癌症治療及診斷等。(工商時報
  • 點擊化學已廣泛應用於以下領域:(伯森生技
    • 生物分子標定與檢測:針對抗體、胜肽、核酸、脂質、藥物等進行螢光或其他分子標定,並藉以開發新的癌症標靶藥物。
    • 病毒研究:病毒追蹤(viral tracking)、病毒感染檢測、抗病毒藥物設計。
    • 進行分子鏈接:例如胜肽-寡核苷酸複合體(Peptide-oligo conjugates)的應用,或各種抗體藥物複合體(ADC)的研發。(詳見文末 免疫功坊創辦人張子文訪談)
    • 生物分子合成監測:例如 DNA、RNA、mRNA poly(A) tail、蛋白質等分子合成。


未來會如何?

  • 根據 Chemical & Engineering News 報導,Shasqi 公司研發的標靶藥物是運用點擊化學設計的新藥,已經在 2020 年 10 月展開臨床試驗,讓具有強效但有副作用的抗癌藥物,到作用點腫瘤組織才會釋放發揮作用,避免藥物的副作用,但又能準確殺死標靶癌細胞,可治療多種相同靶點固態腫瘤,包括乳癌、卵巢癌與肝癌等。
  • 在藥物化學家眼中,點擊化學技術不難,但這個技術衍生的應用,不僅讓科學家可觀察病灶,找出病因,還彷彿擁有強力黏著劑,像堆積木一樣,做出可以標示病灶的抗體與治病的藥物與長效型藥品,找到難治之症的療法。  

《旭時報》專訪抗體藥物專家 – 免疫功坊創辦人張子文,以及化學藥物開發專家 – 安宏生醫創辦人暨執行長林助強,一同談談諾貝爾化學獎頒給點擊化學發明人的意義,以及在醫藥開發上的應用。

深度對談

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請您分享一下「點擊化學」為何?

共 0 則對談

張子文

張子文

免疫功坊創辦人

簡單的說,「Click」(點擊)就是形容兩個作用基的化學反應的速度快,而且精準,他們可以在複雜的介質(medium)中,很快地找到彼此,精準又快速的結合,產生化學反應。

2022-12-05 10:37:43
林助強

林助強

安宏生醫執行長

其實點擊化學也是一種化學反應。只是「點擊」這個名字是來形容,這個反應在瞬間發生,就像「點擊」(click)一樣。不過,其實很多化學反應也都是在瞬間發生。Barry Sharpless 用的化學,其實是來自於之前德國科學家 Rolf Huisgen 發明的「Huisgen cycloaddition」的靈感,這個反應對合成抗生素、維他命等藥物幫助很大。只不過 Sharpless 在這個反應內,加了一價銅催化劑,讓化學反應可以在水中也可以發生。這對生物科技研究幫助不小

大部份的化學反應都是在有機溶劑裡面發生,但人的體系主要是水,若用有機溶劑,人體細胞的酵素會被破壞,無法作用。所以 Barry 改良這個老的化學反應,讓它可以在水的體系下,操作兩個分子,就可以形成五連環的雜環結構,瞬間完成合成。對非化學家的生物學家而言,這是非常簡便的工具。過去 20 年的化學生物學就用這個工具,來做很多研究,讓它的應用性大幅提升。我想這是點擊化學獲得諾貝爾獎肯定的原因。

2022-12-05 21:46:25
question
點擊化學如何應用在藥物開發上?

共 0 則對談

張子文

張子文

免疫功坊創辦人

點擊化學可以用來做一些生物反應的監測或觀察,找到一些細胞的作用點,這方面已經用的很廣泛:另一方面是像我們的實驗室,用來製備藥物,預期未來會有很多應用這個原理開發的新藥問世。我想這是這技術獲得諾貝爾獎肯定的原因。

2022-12-05 10:39:48
林助強

林助強

安宏生醫執行長

舉例來說,如果我有感興趣的生物分子要找尋藥物,可先以會發生 click chemistry(點擊化學)端的化合物庫分子和生物分子孔洞做結合,再以帶有發螢光且可以形成 click chemistry 另一端的分子形成化學鍵,透過螢光偵測及進一步分析,這樣就可以觀測到,是哪一個化合物分子結合在生物分子蛋白上,科學家就可以藉此進行各種藥物發現與研究,或利用 click chemistry 穩定及快速的特性,進行各種組合,產生各種應用

例如,除了研究作用機制,還可以用來進行藥物篩選,或者是透過連接螢光分子進行顯影,做出一些生物探針或是顯影試劑產品

2022-12-05 21:47:18
question
點擊化學可以推進藥物研發的進程嗎?

共 0 則對談

張子文

張子文

免疫功坊創辦人

在最看好的精準醫療藥物領域 ADC(抗體藥物複合物),就用了很多點擊化學。目前免疫功坊的 ADC 藥物就是用這個方式做設計與製造。

ADC 的構型就是一端接可以辨認標的癌細胞的抗體,另一端接可以殺死標的癌細胞的藥物。把藥物分子連結到抗體分子的方法有很多,其中點擊化學方法有逐漸被採用,尤其用在定點連結方式。

舉例來說,聞名世界的荷蘭公司 Synaffix 在抗體分子的醣側鏈下功夫,將其修飾後裝上一個點擊反應的官能基;另一方面,把細胞毒藥接上連結用化學構造(Linker),然後在此構造尾端接上一相對應的點擊反應官能基;此兩部分混合相互作用後就產生一個 ADC。這個技術雖然可以做到定點連結(site-specific conjugation)的效果,但需要兩個酵素作催化(enzyme catalyzation)。所製備的 ADC,其一個抗體分子所攜帶的藥物分子數值(Drug to Antibody Ratio,DAR)為2或4...

2022-12-05 10:53:13

ADC 藥物領域發展趨勢,明顯地從隨機式連結(random conjugation)走向定點連結(site-specific conjugation)。另外,在 ADC 分子能維持適當的水溶性與穩定性前提下,高數值的 DAR 是較佳選擇,因 DAR 高可較有效地殺死癌細胞。免疫功坊製備 ADC 或 ARC(antibody radionuclide conjugates)的過程,先把藥物用專利的多臂連結體(multi-arm linker)的技術,把 3-5 個藥物分子作成藥物束(drug bundles),然後以定點連結方式把兩束連結到抗體分子上。我們的 ADC 和 ARC 產品是均質的,DAR 值從 6 到 10。

抗體可攜帶較多藥物對於「多發性骨髓瘤」的癌症標靶就有較好的治療效果

我們開發的 ADC 項目中,實驗數據較完整的是 TE-1146,其治療標的是多發性骨髓瘤。在 ARC 項目中,實驗數據較完整的是 TE-1132,其治療標的是胰腺癌。我們正規劃開發策略,將這兩個代表性的候選藥物推進到臨床試驗...

2022-12-05 10:52:17
林助強

林助強

安宏生醫執行長

的確可以。因為透過點擊化學的機制,可以像探針一樣,讓你了解細胞的作用機制,找出藥物的作用點,也可以用點擊化學的方式,把藥物分子接到抗體等蛋白,透過濃度處理,還可以接多種蛋白或藥物分子,做出一系列產品。

理論上,只要化學家可以掌握分子結構與細胞作用點,就可以運用點擊化學的方式設計藥物。

2020 年一家美國舊金山灣區的一家公司就用點擊化學的方式,設計了一個抗癌藥物,並開展臨床試驗。我們公司研發蛋白質降解藥物,理論上,也用得到點擊化學的原理。未來在研發相關藥物時,也會用得上這個技術。

2022-12-05 10:49:06

此次與談人

張子文

張子文

免疫功坊創辦人

林助強

林助強

安宏生醫執行長

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