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CAR-T 抗癌新藥是什麼?為何台灣生技開始競逐開發?

ISSUE #053

CAR-T 抗癌新藥是什麼?為何台灣生技開始競逐開發?

2022-07-12 11:30:00

CAR-T 是細胞治療的最新技術之一,也冀望成為下一代抗癌療法。在台灣,已開始有生技公司加入這場高門檻的新藥開發競賽。

#是 CAR-T,不是 CART(購物車) #CAR-T 要有效,得像 Cart 裝得下較多抗體才行 #天價抗癌藥物 #CART-T藥物原來也吃軟不吃硬

郭晏銓

郭晏銓 / 特約記者

採訪寫作

陳卓君

陳卓君 / 副總編輯

審訂

圖片來源 - Pixbay

questionquestion

發生什麼事?

  • 以色列免疫學家 Zelig Eshhar 在 1993 年製造出第一個人造 CAR-T 細胞,並成功將 70% 的黑色素瘤縮小或消失。使黑色素瘤不再是難以治療的棘手疾病。
  • 2017 年諾華藥廠以 CAR-T 技術製作新藥 Kymriah,為全球第一個上市的 CAR-T藥物,能治療曾讓群醫束手無策的血癌。
  • 截至目前為止,已有六種 CAR-T 藥物上市,主要應用在過去難治、甚至無藥可醫的血癌等液態癌症,治療效果顯著。
  • CAR-T 儼然成為癌症治療新希望,成各大藥廠兵家必爭之地。Kite、Juno、Bluebird 多家生技公司成立,競相研發免疫抗癌藥物。在 2017 年到 2018 年間,更引發一波 CAR-T 生技公司購併潮,甚至創下天價購併紀錄。 
    • 2017 年 7 月,吉利德(Gilead)以 119 億美元買下 Kite Pharma,取得旗下產品。(Gilead
    • 2018 年 1 月,賽爾基因( Celgene )以 90 億美元,購併 Juno。(Gene on Line
    • Celgene 隨後也在 2019 年,以天價 740 億美元的價格賣給 BMS,在 2021 年陸續推出兩個獲准上市的 CAR-T 產品。(BMS新聞稿
    • 中國的南京傳奇醫藥則在 2017 年,將其治療多發性骨髓瘤的產品,以 3.5 億美元授權給嬌生旗下的楊森藥廠,進行共同開發。(環球生技

產業如何因應?

CAR-T 療法雖然成效不錯,但要能普及應用,仍有若干問題需要克服。

  • 製造門檻:需個體化生產,流程上需要從病患身上取出血液、儲存、製造、運送、再輸回病患體內,無法即時滿足大量病患需求。(基因線上
  • 成本高:個體化、無法現貨使用,導致 CAR-T 藥品售價都要 30 萬美元以上。即使在中國有能力生產的藥廠,其售價也是天價,對病患或對健保都是龐大財務負擔。如何大量又能兼顧品質,將是一大問題。(新浪財經
  • 固態腫瘤治療仍待開發:目前 CAR-T 藥物仍以治療液態腫瘤為主,尚無針對固態腫瘤的 CAR-T 藥物上市。若用治療液態腫瘤的 CAR-T 設計來治療固態腫瘤,效果也不盡理想。(Heho 健康網

未來會如何?

無庸置疑,CAR-T 藥物已開啟精準醫療新紀元。全球 CAR-T 藥物研發競賽正如火如荼展開,台灣生技公司也開始投入研發或 CDMO(委託開發暨製造服務,Contract Development and Manufacturing Organization),如先驅生技、育世博、沛爾、宇越、長聖、樂迦等。

透過《旭時報》與研發 CAR-T 療法的先驅生技策略長温國蘭博士的訪談,一同了解 CAR-T 的趨勢,與先驅生技的研發策略。

什麼是 CAR-T?

「CAR-T」是由「CAR」與「T」的組合。「CAR」為嵌合抗原受體(Chimeric Antigen Receptor)的縮寫,「T」則是指「T 細胞」。T細胞會攻擊外來或異常細胞,如病毒或癌細胞等。但是某些癌症會掩飾或欺騙 T 細胞,躲避攻擊,或因數量太少,無法抑制癌症生長。科學家運用基因工程技術,將對抗癌細胞的單鏈抗體基因嵌合到 T 細胞,強化細胞辨識癌細胞的能力,經過培養增量後,注入病人體內來毒殺癌細胞,達到治療效果。

授權給嬌生旗下的楊森藥廠,進行共同開發

深度對談

question
目前 CAR-T 藥物需要克服的問題有哪些?

共 2 則對談

溫國蘭

溫國蘭

先驅生技策略長/營運長

儘管已經上市的 CAR-T 藥物在治療液態腫瘤已經有相當好的效果,然而仍有一些問題需要解決。例如目前仍取自病患自體的細胞,需要經過繁複的流程、仰賴有經驗的技術人員操作,時間需要一週甚至三週以上,無法大量生產。

此外,關鍵原料需專利授權,以致價格也就居高不下,導致只有少數人可以使用。而某些病患的 T 細胞已經很脆弱,擴增不易,也增添了許多治療上的變數。此外,CAR-T 目前對固態癌症的治療效果仍不理想,這也是目前各方亟思克服的問題。目前的 CAR-T 細胞因細胞的個性化特性,仍屬個體化生產方式,開發效力強、且無排斥困擾的現貨型基因改造細胞也是關注重點之一。

2022-11-20 23:34:50
question
為何治療固態腫瘤的 CAR-T 不易開發?

共 2 則對談

溫國蘭

溫國蘭

先驅生技策略長/營運長

CAR-T 的作用原理是透過生物工程的方法,把可辨識癌細胞的表面抗原的單鏈抗體基因,嵌入 T 細胞中,讓 T 細胞進入體內後,這個可辨識癌細胞抗原單鏈抗體基因表現出的蛋白質的,可以找到癌細胞標的,讓 T 細胞就近進行毒殺腫瘤,達到治療效果。

不過,實體腫瘤的靶向複雜,CAR-T 細胞直擊癌症細胞不易,亦有可能誤認至其他正常組織,例如常見的 HER2 抗原,若過量增生則常見於乳癌、腦癌、腎臟等腫瘤,但 HER2 抗原也存在於正常組織如心臟等組織。因此,針對此類腫瘤相關性抗原(TAA),需要有精心設計的 CAR 基因設計,否則在毒殺腫瘤細胞時很可能也會誤殺其他正常器官的細胞,造成嚴重不良反應。

2022-11-20 23:34:50
question
這些問題該如何解決?

共 1 則對談

溫國蘭

溫國蘭

先驅生技策略長/營運長

要解決上述的難題,就必須要有可裝載大片段的基因載體,也就是非病毒的載體,才能發揮更大的作用。不過,不諱言的是,以非病毒載體進行基因轉導的難度相當高,除了基因安排設計外,還要有效地將基因經由物理性的電穿孔方式導入細胞核中,且基因插入細胞核中,產生 CAR-T 基因。經物理性破壞的 CAR-T 細胞面臨擴充不易的難題,顧慮到生產的問題,這也是絕大多數 CAR-T 研發者,還是使用病毒載體的原因,因為無法克服非病毒式的基因導入、植入染色體及改造後之細胞擴增的挑戰。

所以我們開發了一系列技術,來克服這些問題。我們的專利平台叫「Quantum Engine」,其中包括了可以提供非病毒、高裝載與大片段的新一代 CAR-T 藥物開發的技術,這些技術,就像多啦 A 夢的百寶箱,包含 CAR-T 細胞需要用到的工具,包括「G-Tailer」、「Quantum pBac」、「Quantum Nufect」以及「iCeller」等四項技術,其中「Quantum pBac」已取得歐、美、日、台灣等重要國家的專利,「Quantum Nufect」以及「iCeller」則以營業秘密保護。

這些技術涵蓋了 CAR-T產品,從基因片段設計、組裝,基因裝載、DNA 基因導入,基因植入染色體形成 CAR-T 細胞、再到 CAR-T 細胞擴增的環節,都涵蓋其中,開發出製程平台,可以加速藥物開發的效率。解決現在 CAR-T藥物開發可面對的難題。

2022-11-20 23:34:50
question
您提到的專利平台有如「百寶箱」,其工具與作用為何?

共 2 則對談

溫國蘭

溫國蘭

先驅生技策略長/營運長

基因改造細胞,顧名思義就是將基因帶入細胞中,再嵌合至細胞的染色體,再將此基因改造細胞進行體外的擴增至所需的細胞數量,即可進行治療。整個過程中有幾個問題值得思考,一、要放什麼基因組合進去細胞核;二、如何讓基因組合帶到細胞核中;三、改造後的細胞如何被大量複製;四、改造後的細胞如何在體內仍能維持活性,以有好的治療效果。

在基因組合設計和建製,我們發展出為「G-Tailer」的技術平台-基因的裁縫師,可快速的設計基因組合和建構,再放入「Quantum pBac」非病毒之跳躍基因載體,該載體的優越性取得了歐、美、日、台等 22 國專利。透過 G-Tailor 及 Quantum pBac 這兩個技術平台設計的細胞載體,可乘載比較大片段的基因,滿足實體腫瘤治療之所需。

2022-11-20 23:34:50
question
目前的新藥開發計畫為何?有實體腫瘤產品線了嗎?

共 1 則對談

溫國蘭

溫國蘭

先驅生技策略長/營運長

策略上,為了證明我們平台的生產能力,我們會先以已認證的治療血液腫瘤為標的,認證生產系統後,再擴張到實體腫瘤的治療目前已有治療實體腫瘤的 CAR-T 計畫進行中,我們將以治療胰臟癌和腦癌為目標,至於其他癌症,將會以技術授權或合作開發為方向。

治療細胞類型領域上,我們會以治療具最大功效且具記憶性之 T 細胞為開端,開發出生產製程系統,再藉由合作或自行開發擴張至其他免疫細胞領域,如自然殺手細胞等類別,未來再進入以幹細胞為基礎、能分化出各種細胞的領域,打造批量大、批次穩定、高產能的基因改殖細胞,作為更完備的現貨型(off-the-shelf)異體治療的再生細胞產品。

2022-11-20 23:34:50
question
目前是否已經有合作對象?授權策略如何?

共 1 則對談

溫國蘭

溫國蘭

先驅生技策略長/營運長

上述的四項技術,都是我們自主研發,也可以用於基因治療與精準醫療。因此,只要有合適對象與模式,我們都隨時隨時對外授權。另外,由於動物試驗數據與體外癌症細胞毒殺測試出色,無論安全性與有效性,都優於既有 CAR-T 藥物,我們是已經吸引許多國際公司的洽談,待時機成熟就會公布。

2022-11-20 23:34:50

此次與談人

溫國蘭

溫國蘭

先驅生技策略長/營運長

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